Năm 209 TCN, Trần Thắng và Ngô Quảng khởi nghĩa ở Đại Trạch chống lại nhà Tần[12]. Trần Thắng tự xưng là Trương Sở vương. Sau đó, một loạt nước chư hầu thời Chiến Quốc cũng tự xưng vương.

Năm 207 TCN, tướng Chương Hàm cầm quân vây thành Cự Lộc, tướng nước Sở là Hạng Vũ cầm đầu quân Sở đến cứu Cự Lộc, đánh tan quân của Vương Ly và Chương Hàm[13]. Chương Hàm đánh bị thua mấy lần, Nhị Thế cho người đến trách Chương Hàm. Chương Hàm sợ tội, sai trưởng sử là Tư Mã Hân đến trình việc và tâu xin định đoạt. Triệu Cao không cho tiếp kiến, lại tỏ ra nghi ngờ muốn làm hại Tư Mã Hân, vì thế Tư Mã Hân khuyên Chương Hàm hàng Sở.

Bị Triệu Cao bức bách quá, Chương Hàm bèn đem binh đầu hàng chư hầu, cùng Hạng Vũ đi đánh Tần. Một cánh quân Sở khác do Lưu Bang chỉ huy cũng tiến gần đến Quan Trung.

Triệu Cao nhiều lần giấu Tần Nhị Thế việc thua trận, đến khi không giấu được nữa bèn tìm cách giết Nhị Thế, sau đó cầu hòa với Lưu Bang để được xưng vương. Ông bàn mưu với người con rể là Diễm Nhạc làm quan lệnh ở Hàm Dương và em là Triệu Thành phế Nhị Thế để lập em Thủy Hoàng là Tử Anh làm vua. Diễm Nhạc bèn đem quân vào Vọng Di cung ép Nhị Thế tự sát.[14].